近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了藍鳥生物公司(BLUE，股價5.81美元，市值4.48億美元)的Zynteglo基因療法。

Zynteglo在美國的定價高達280萬美元(約合人民幣1908萬元)，超過諾華制藥(NVS，股價84.92美元，市值1853.62億美元)的脊髓性肌萎縮基因療法Zolgensma的定價210萬美元，成為“史上最貴藥”。

該療法是一種一次性基因療法，也被稱為“beti-cel”，用于治療需要定期輸血的全部基因型β-地中海貧血。這是FDA首次批準(zhǔn)針對β-地中海貧血患者的基因療法。彭博社稱，對于這類患者來說，該療法“改變了游戲規(guī)則”。在此之前，針對該疾病唯一可用的治療方法是依靠患者親人進行骨髓移植。

(資料圖片)

藍鳥生物是在基因療法的浪潮中誕生的，曾經(jīng)，作為生物技術(shù)界的“寵兒”，華爾街投資者趨之若鶩，但如今，卻墜落至資金枯竭的邊緣。

在Zynteglo獲批上市這一消息的刺激下，藍鳥生物股價在當(dāng)?shù)貢r間8月17日上漲24%，次日盤前又一度大漲17%，不過18日收盤，股價下跌14.31%，報收5.81美元/股。截至19日收盤，股價小幅回彈，上漲2.75%，報收5.97美元。

如今，憑借這款“史上最貴藥”，藍鳥生物能重新“騰飛”嗎？

“改變游戲規(guī)則”

今年6月份，F(xiàn)DA 顧問小組一致投票支持批準(zhǔn)Zynteglo上市，稱這種治療的好處大于風(fēng)險。據(jù)FDA，在后期試驗中，接受Zynteglo基因療法的患者中有89%可以不必輸血，并且沒有任何明顯的安全問題。

費城兒童醫(yī)院血液科負(fù)責(zé)人Alexis Thompson 表示，盡管該基因療法并非對所有人都有效，但大多數(shù)患者中的生活都發(fā)生了巨大變化。費城兒童醫(yī)院在臨床試驗中就使用該療法進行治療。Thompson透露，在此之前，需要輸血的β-地中海貧血患者每2~4個星期就要在醫(yī)院里待上4~6個小時，有時甚至需要住院過夜。

據(jù)報道，β-地中海貧血是最常見的單基因疾病之一，由于編碼β珠蛋白的基因發(fā)生突變，患者體內(nèi)的血紅蛋白水平顯著下降甚至缺失，為了生存，患者不得不終身接受輸血治療。雖然輸血可以暫時緩解與嚴(yán)重貧血相關(guān)的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但治標(biāo)不治本，并可能會出現(xiàn)因鐵過載和多器官損傷而導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。

在過去十年中，美國輸血依賴型β地中海貧血患者的中位死亡年齡為37歲。

Zynteglo屬于一次性基因療法，通過慢病毒載體將β-珠蛋白基因?qū)氲交颊咦陨淼脑煅杉?xì)胞中，以生產(chǎn)正常的血紅蛋白，恢復(fù)紅細(xì)胞功能，從而顯著降低患者的輸血需求，在理想情況下，患者甚至不需要進行輸血治療。

據(jù)彭博社報道，對于大部分時間需要依賴定期輸血的β-地中海貧血患者來說，這種療法“改變了游戲規(guī)則”。

不過，F(xiàn)DA方面同時提示，這種治療存在引發(fā)血癌的潛在風(fēng)險，雖然在Zynteglo的研究中沒有看到任何病例，但接受Zynteglo治療的患者應(yīng)該對血液進行至少15年的監(jiān)測。在Zynteglo給藥期間，還應(yīng)監(jiān)測患者的超敏反應(yīng)以及血小板減少和出血情況。

史上最貴

無療效可獲80%費用報銷

據(jù)報道，在美國，根據(jù)目前的護理標(biāo)準(zhǔn)，輸血依賴型β地中海貧血患者的終生醫(yī)療費用高達640萬美元，每位患者每年的平均總醫(yī)療費用是普通人群的23倍。據(jù)藍鳥生物估計，美國約有1300~1500人患有β-地中海貧血疾病。

Zynteglo在美國的定價為280萬美元，而在2019年5月獲批在歐盟上市時，該療法的定價為157.5萬歐元(按當(dāng)時的匯率，約合180萬美元)的定價。盡管當(dāng)時在歐盟的價格相比現(xiàn)在還要便宜很多，但Zynteglo在歐洲的商業(yè)化進程卻也面臨重重阻礙。2021年4月，藍鳥生物因未能與德國政府達成價格協(xié)議，決定將基因療法Zynteglo暫時撤出德國市場，此后公司漸漸退出歐洲市場。

對于Zynteglo在美國市場的定價，F(xiàn)DA認(rèn)為，其價格在獨立審查小組認(rèn)為的具有成本效益的范圍。

據(jù)報道，藍鳥生物在美國推出的付款模式是一次性預(yù)付款加上高達80%的風(fēng)險分擔(dān)。如果患者在輸液后兩年內(nèi)未能保持免輸血，患者或保險等商業(yè)機構(gòu)將獲得80%的費用報銷。

藍鳥生物表示，美國大約有70%-75%依賴輸血的β-地中海貧血患者享受商業(yè)保險，公司正在與包括藥品福利管理機構(gòu)在內(nèi)的主要商業(yè)機構(gòu)進行后期談判，同時也正在與一些州醫(yī)療補助機構(gòu)合作。

Zynteglo將在今年第四季度正式在美國上市，由于收集細(xì)胞到靜脈注射需耗時70~90天，預(yù)計正式治療將于2023年第一季度啟動。

藍鳥生物有望“涅槃重生”？

上世紀(jì)70年代，基因治療的概念首次提出。到90年代，美國基因治療的臨床試驗如火如荼。1995年，美國出現(xiàn)了第一個基因治療成功的臨床案例，基因治療開始備受矚目。

藍鳥生物就誕生于這個浪潮之中，1992年，麻省理工學(xué)院的兩名研究員創(chuàng)立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。

在隨后的數(shù)十年內(nèi)，基因技術(shù)發(fā)展逐漸成熟，生物技術(shù)公司也越來越得到資本市場的青睞。藍鳥生物乘勝追擊，2013年登陸納斯達克，上市前定價為每股17美元，上市當(dāng)日即上漲50%，接近每股26美元。到2018年時，該公司股價沖上最高點——231美元/股，而彼時，藍鳥生物還沒有產(chǎn)品正式上市。

直到2019年，藍鳥生物的基因療法Zynteglo在歐盟獲批有條件上市，但遭遇重大挫折后在2021年退出該地區(qū)。隨后，該公司另一款治療腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的基因療法Skysona也從歐洲市場撤離。

屋漏偏逢連夜雨。2020年5月，藍鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的用于難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的CAR-T療法bb2121，因數(shù)據(jù)不足被FDA延遲批準(zhǔn)。同年11月，藍鳥生物用于鐮刀狀細(xì)胞貧血癥(SCD)的基因療法LentiGlobin上市申請也被推遲一整年。

經(jīng)歷多番挫折后，藍鳥生物就開始了下坡路，其股價也一路下行。截至美股周四收盤，其股價較2018年的峰值暴跌97.5%。

記者查閱藍鳥生物近年財報發(fā)現(xiàn)，2019年、2020年和2021年，該公司凈虧損分別達到7.9億美元、6.2億美元和8.2億美元。藍鳥生物2021年財報顯示，該公司僅擁有約4.42億美元的可用現(xiàn)金和相關(guān)流動資產(chǎn)。

此番Zynteglo在美國的獲批或許有助于重振藍鳥生物的業(yè)務(wù)。彭博分析師Marc Engelsgjerd 在一份報告中寫道，“在經(jīng)歷歐洲的失敗和美國監(jiān)管的延誤后，該許可(為藍鳥生物)提供了一條獲得可觀收入的途徑”。

根據(jù)藍鳥生物2021年的財報，藍鳥生物的三款基因療法——Zynteglo、Skysona和LentiGlobin都將迎來新的里程碑，并有望為其帶來新的營收增長。目前，Zynteglo已經(jīng)向市場邁出了重要的一步。該公司認(rèn)為，Skysona也有望在2022年被批準(zhǔn)且獲得優(yōu)先審查，同時LentiGlobin有望明年第一季度提交許可證申請。

中國企業(yè)也在開發(fā)地貧基因療法

β-地中海貧血，在全世界流行，同樣，在中國，地貧患者數(shù)量亦在增加。

2021年5月發(fā)表的《中國地中海貧血藍皮書(2020)》數(shù)據(jù)顯示，地貧基因攜帶者約占全球3.45億人口，而中國地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數(shù)在30萬左右，并且正以每年約10%的速度遞增。

由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，中國地貧患者僅有部分比例能維持規(guī)范輸血和規(guī)范去鐵治療，地貧患者的生存率明顯低于發(fā)達國家。

目前，中國的企業(yè)也正在開發(fā)治療地貧基因療法。

據(jù)第一財經(jīng)，今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司(以下簡稱“邦耀生物”)宣布，其針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法產(chǎn)品“BRL-101自體造血干祖細(xì)胞注射液”的臨床試驗申請，于當(dāng)天正式取得中國藥監(jiān)局藥品審評中心的批準(zhǔn)。

雖然邦耀生物的BRL-101與藍鳥生物的Zynteglo都屬于基因療法產(chǎn)品，但兩者仍有差別，前者屬于基因編輯療法產(chǎn)品，后者屬于慢病毒基因療法產(chǎn)品。

邦耀生物表示，當(dāng)前對于地貧傳統(tǒng)療法中，造血干細(xì)胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，如果可以將自體造血干細(xì)胞經(jīng)基因校正后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，則可以解決造血干細(xì)胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術(shù)的進展給這種治療策略提供了可能。BRL-101是基于該公司自主研發(fā)的造血干細(xì)胞平臺開發(fā)的基因治療產(chǎn)品，該平臺主要是利用基因編輯系統(tǒng)對患者的造血干細(xì)胞進行基因修飾，修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而達到治療血液系統(tǒng)疾病的目的。

邦耀生物亦表示，相比其它β-地貧基因療法動輒上千萬，該公司的造血干細(xì)胞基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢，可以做到一次治療終身治愈，并且成本可極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。

在邦耀生物BRL-101宣布獲批臨床之前，2021年1月，博雅輯因針對輸血依賴型β地中海貧血的在研產(chǎn)品ET-01也在中國獲批開展臨床試驗。同樣，ET-01也屬于基因編輯療法產(chǎn)品。

（文章來源：每日經(jīng)濟新聞）